Todos conocemos a una “ virgen COVID ”, o “ Novid ”, alguien que ha desafiado toda lógica esquivando el coronavirus. Pero más allá de la cautela juiciosa, la pura suerte o la falta de amigos , ¿podría encontrarse el secreto de la inmunidad de estas personas en sus genes? ¿Y podría ser la clave para combatir el virus?
En los primeros días de la pandemia, una pequeña y unida comunidad de científicos de todo el mundo creó un consorcio internacional, llamado COVID Human Genetic Effort , cuyo objetivo era buscar una explicación genética de por qué algunas personas se estaban volviendo gravemente enfermo con COVID mientras que otros salieron con un caso leve de resfriado.
Después de un tiempo, el grupo notó que algunas personas no se infectaban en absoluto, a pesar de las exposiciones intensas y repetidas. Los casos más intrigantes fueron los de las parejas de personas que enfermaron gravemente y terminaron en cuidados intensivos. “Aprendimos sobre algunos cónyuges de esas personas que, a pesar de cuidar a su esposo o esposa, sin tener acceso a máscaras faciales, aparentemente no contrajeron la infección”, dice András Spaan, microbiólogo clínico de la Universidad Rockefeller en Nueva York.
Spaan se encargó de establecer un brazo del proyecto para investigar a estos individuos aparentemente inmunes. Pero tenían que encontrar un buen número de ellos primero. Entonces, el equipo publicó un artículo en Nature Immunology en el que describieron su esfuerzo, con una línea final discreta que menciona que «sujetos de todo el mundo son bienvenidos».
La respuesta, dice Spaan, fue abrumadora. “Literalmente recibimos miles de correos electrónicos”, dice. El gran volumen de personas que se apresuraron a inscribirse los obligó a configurar una encuesta de selección en línea multilingüe. Hasta el momento, han recibido unas 15.000 solicitudes de todo el mundo.
La teoría de que estas personas podrían tener inmunidad preexistente está respaldada por ejemplos históricos. Hay mutaciones genéticas que confieren inmunidad natural al VIH, al norovirus y a un parásito que causa la malaria recurrente. ¿Por qué COVID sería diferente, racionalizó el equipo? Sin embargo, en la larga historia de la inmunología, el concepto de resistencia innata contra la infección es bastante nuevo y esotérico. Solo unos pocos científicos incluso se interesan. “Es un campo tan especializado que, incluso dentro de los campos de la medicina y la investigación, está un poco despreciado”, dice Donald Vinh, profesor asociado en el Departamento de Medicina de la Universidad McGill en Canadá. Los genetistas no la reconocen como genética adecuada, ni los inmunólogos como inmunología adecuada, dice. Esto es a pesar de que existe un objetivo terapéutico claro. “Si puede descubrir por qué alguien no puede infectarse, entonces puede descubrir cómo evitar que las personas se infecten”, dice Vinh.
Pero encontrar personas inmunes es una tarea cada vez más complicada. Si bien muchos se han ofrecido como voluntarios, solo una pequeña minoría cumple con los estrechos criterios de probablemente haberse encontrado con el virus pero no tener anticuerpos contra él (lo que indicaría una infección). Los candidatos más prometedores son aquellos que han desafiado toda lógica al no contagiarse de COVID a pesar de tener un alto riesgo: trabajadores de la salud expuestos constantemente a pacientes con COVID positivo, o aquellos que vivían, o mejor aún, compartían cama con personas confirmadas para estar infectado.
Cuando el equipo comenzó a buscar personas adecuadas, también estaban trabajando en contra de los programas de vacunación masiva. “Por un lado, muchas personas se estaban vacunando, lo cual es genial, no me malinterpreten”, dice Vinh. “Pero esas no son las personas que queremos”. Por otro lado, buscar a los no vacunados “sí invita a una pequeña población marginal”. De los miles que inundaron después de la llamada, alrededor de 800 a 1,000 reclutas se ajustan a esa estrecha factura.
Luego llegó la variante omicron altamente infecciosa. «Omicron realmente arruinó este proyecto, tengo que ser honesto contigo», dice Vinh. Redujo drásticamente su grupo de candidatos. Pero Spaan ve la profanación de omicron bajo una luz más positiva: que algunos reclutas sobrevivieran a las oleadas de omicron realmente respalda la existencia de una resistencia innata.
Al otro lado del Atlántico, en Dublín, Irlanda, otro miembro del grupo, Cliona O’Farrelly, profesora de inmunología comparativa en el Trinity College de Dublín, se dedicó a reclutar trabajadores de la salud en un hospital de Dublín. De la cohorte que logró reunir, omicron arruinó el proceso: la mitad de las personas cuyo ADN habían enviado para secuenciar terminaron infectándose con la variante, obviando su supuesta resistencia. Para dar a conocer su investigación y encontrar personas más adecuadas, O’Farrelly salió a la radio y amplió la convocatoria al resto del país. Nuevamente, abundó el entusiasmo: más de 16,000 personas se presentaron y afirmaron haber desafiado la infección. “Ahora estamos tratando de lidiar con todo eso”, dice ella. “Espero que tengamos uno o doscientos de esos, que serán increíblemente valiosos”.
Ahora que tienen una cohorte sustancial, el grupo adoptará un enfoque doble para buscar una explicación genética para la resistencia. Primero, ejecutarán a ciegas el genoma de cada persona a través de una computadora para ver si alguna variación genética comienza a aparecer con frecuencia. Al mismo tiempo, observarán específicamente una lista existente de genes que sospechan que podrían ser los culpables, genes que, si fueran diferentes de los habituales, tendrían sentido para inferir resistencia. Un ejemplo es el gen que codifica el receptor ACE2, una proteína en la superficie de las células que el virus usa para deslizarse dentro.
El consorcio tiene alrededor de 50 centros de secuenciación en todo el mundo, desde Polonia hasta Brasil e Italia, donde se analizarán los datos. Si bien la inscripción aún está en curso, en un momento determinado, tendrán que decidir que tienen suficientes datos para profundizar en su investigación. “Ese va a ser el momento en que tengamos personas con mutaciones claras en los genes que tengan sentido biológicamente”, dice Spaan.
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Una vez que presenten una lista de genes candidatos, se tratará de reducir y reducir esa lista. Revisarán la lista uno por uno, probando el impacto de cada gen en las defensas contra COVID en modelos celulares. Ese proceso tomará entre cuatro y seis meses, estima Vinh.
Otra complicación podría surgir de la naturaleza global del proyecto; la cohorte será masivamente heterogénea. Las personas de los países eslavos no necesariamente tendrán la misma variación genética que confiere resistencia que las personas de etnia del sudeste asiático. Nuevamente, Spaan ve esta diversidad como una ventaja: “Esto significa que podemos corregir el origen étnico en nuestro análisis”, dice. Pero también significa, dice Vinh, que no solo están buscando una aguja en un pajar: «estás buscando la aguja dorada, la aguja plateada y la aguja de bronce, y estás buscando en la fábrica de pajares». .”
Es poco probable que sea un gen el que confiera inmunidad, sino más bien una serie de variaciones genéticas que se unen. “No creo que se reduzca a una sola línea en la hoja de Excel que diga: ‘Este es el gen’”, dice Vinh. «Si resulta ser un solo gen, nos sorprenderá».
Después de que se haya realizado todo este trabajo, es probable que la resistencia genética natural resulte extremadamente rara. Aún así, si encuentran genes protectores, podría ayudar a informar futuros tratamientos. Hay buenas razones para pensar esto: en la década de 1990, un grupo de trabajadoras sexuales en Nairobi, Kenia, desafió toda lógica al no infectarse con el VIH durante tres años de pruebas de seguimiento . Se descubrió que algunos portaban una mutación genética que produce una versión alterada de la proteína llamada receptor CCR5, una de las proteínas que usa el VIH para ingresar a una célula y hacer copias de sí mismo. Tener la mutación significa que el VIH no puede adherirse a las células, dando resistencia natural. Esto luego inspiró maraviroc, un antirretroviral utilizado para tratar infecciones, así como la » cura » más prometedora.” para el VIH, donde dos pacientes recibieron trasplantes de células madre de un donante portador de la mutación y quedaron libres del VIH.
También es posible que la genética no cuente la historia completa de aquellos que resisten la infección contra viento y marea. Para algunos, la razón de su protección podría residir en cambio en su sistema inmunológico. Durante la primera ola de la pandemia, Mala Maini, profesora de inmunología viral en el University College London, y sus colegas monitorearon intensamente a un grupo de trabajadores de la salud que, en teoría, probablemente deberían haber sido infectados con COVID, pero por alguna razón no lo fueron. El equipo también analizó muestras de sangre de una cohorte separada de personas, tomadas mucho antes de la pandemia. En una inspección más cercana de las muestras de los dos grupos, el equipo de Maini encontró un arma secreta en su sangre: células T de memoria, células inmunes que forman la segunda línea de defensa contra un invasor extranjero. Estas células, que yacen inactivas por coqueteos anteriores con otros coronavirus,artículo en Nature en noviembre de 2021.
Otros estudios han respaldado la teoría de que estas células T de reacción cruzada existen y pueden explicar por qué algunas personas evitan la infección. Maini compara la forma en que estas células T de memoria podrían atacar rápidamente al SARS-CoV-2 con conducir un automóvil. Si el automóvil no se parece a ninguno que haya conducido antes (un manual para un conductor automático de por vida), le tomará un tiempo familiarizarse con los controles. Pero suponga que las células T preexistentes están acostumbradas a las automáticas, y un encuentro con el SARS-CoV-2 es como saltar al asiento del conductor de uno, y puede ver cómo lanzarían un ataque inmunológico mucho más rápido y más fuerte.
Una infección por coronavirus estacional anterior o una infección por COVID abortiva en la primera ola, es decir, una infección que no se consolidó, podría crear células T que ofrezcan esta inmunidad preexistente. Pero Maini señala una advertencia crucial: esto no significa que pueda omitir la vacuna sobre la base potencial de que porta estas células T.
Más recientemente, Maini y su colega Leo Swadling publicaron otro artículo que analizaba las células de las vías respiratorias de voluntarios, que fueron muestreadas y congeladas antes de la pandemia. Pensaron que, si la infección se está cerrando tan rápido, seguramente las células responsables deben estar listas y esperando a la primera señal de infección. La cohorte en el estudio fue pequeña, solo 10 personas, pero seis de los 10 tenían células T con reacción cruzada en sus vías respiratorias.
A raíz de su investigación, Maini está trabajando en una vacuna con investigadores de la Universidad de Oxford que induce estas células T específicamente en las membranas mucosas de las vías respiratorias, y que podría ofrecer una amplia protección no solo contra el SARS-CoV-2 sino también contra un variedad de coronavirus. Una vacuna de este tipo podría evitar que el virus COVID se escurra fuera del alcance de las vacunas existentes, porque si bien la proteína de punta, el foco de las vacunas actuales, puede mutar y cambiar, las células T se dirigen a fragmentos de virus que son muy similares en todos los seres humanos y humanos. coronavirus animales.
Y una vacuna mucosa podría preparar estas células T en la nariz y la garganta, la zona cero de la infección, dando a COVID la peor oportunidad posible de arraigarse. “Somos bastante optimistas de que ese tipo de enfoque podría brindar una mejor protección contra nuevas variantes emergentes e, idealmente, también contra una nueva transferencia de un nuevo virus zoonótico animal”, dice Maini.
En cuanto a Spaan y su equipo, también tienen que considerar la posibilidad de que, después del trabajo duro, la resistencia genética contra el SARS-CoV-2 resulte ser una quimera. “Ese es nuestro miedo, que hagamos todo esto y no encontremos nada”, dice Vinh. “Y eso está bien. Porque eso es ciencia, ¿verdad? O’Farrelly, por otro lado, tiene un optimismo inquebrantable de que encontrarán algo . “Simplemente no puedes hacer que la gente muera y no tener el equivalente en el otro extremo del espectro”.
Esta historia apareció originalmente en wired.com .
